动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病最常见的原因之一，与卒中、心肌梗死和外周血管疾病密切相关。现有的他汀类药物有时会导致横纹肌溶解和肝功能异常，急需开发安全有效、具有新作用机制的抗AS药物。鞘脂是人体内重要的脂质类物质，参与细胞膜的结构组成和细胞信号转导。酸性鞘磷脂酶（Acid Sphingomyelinase, ASM）负责调节鞘脂代谢和脂质信号，参与血管内脂质转运、氧化应激与炎症反应，被视作治疗动脉粥样硬化的潜在靶点。

我司青年教师杨侃博士与中国药科大学王进欣教授和复旦大学董继斌副教授合作，采用基于结构的药物设计方法，设计、合成并筛选了一系列含苯杂环的ASM直接抑制剂，并进行了构效关系研究。在一系列ASM抑制剂中，化合物4i具有良好的药代动力学性质和优秀的体内外ASM抑制活性。经药效学研究证实，4i可减少主动脉弓和主动脉的脂质斑块，降低血浆神经酰胺浓度和Ox-LDL水平。此外，4i还通过调节血管内皮细胞中神经酰胺和鞘磷脂的水平，降低LPS和Ox-LDL诱导的细胞炎症。本研究为新型抗动脉粥样硬化药物的发现提供了新的策略。该工作以“Discovery of Novel N-Hydroxy-1,2,4-oxadiazole-5-formamides as ASM Direct Inhibitors for the Treatment of Atherosclerosis”为题发表在Journal of Medicinal Chemistry（IF：8.039）杂志上。（https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01648）